Novo estudo liga variações de DNA à perda de peso com Ozempic ou Mounjaro

Um estudo recente mostrou que alterações comuns no DNA podem ajudar a prever quanto peso as pessoas perdem ao usar medicamentos amplamente prescritos para emagrecimento, como Ozempic ou Mounjaro.

O resultado aponta diretamente para os recetores-alvo dessas terapias, sugerindo que a variação nos efeitos e os desconfortos gastrointestinais fazem parte do mesmo mecanismo biológico.

Por que os resultados diferem

Num inquérito que reuniu respostas de quase 28.000 pessoas que estavam a tomar esses medicamentos, a perda de peso foi de discreta a muito acentuada.

A partir desses relatos, investigadores do 23andMe Research Institute identificaram que uma parte dessa diferença se relaciona com um gene de recetor ligado de forma direta ao modo como os fármacos atuam.

Para cada cópia de uma variante considerada-chave, observou-se uma associação com cerca de 0,77 kg (1,7 libra) a mais de perda de peso - um ganho pequeno, mas que ainda assim indica uma vantagem genética mensurável.

Mesmo com esse efeito, a variante não explica a maior parte da variação entre pacientes, o que reforça que ainda faltam peças importantes para completar o quadro.

Onde os genes atuam

Esse recetor está presente em células que participam do controlo do apetite; por isso, uma alteração mínima no DNA pode modificar o “recado” que esses medicamentos transmitem ao organismo.

A equipa localizou o sinal em GLP1R, o gene que determina como o corpo responde a esses fármacos, e não numa via auxiliar distante.

Como a alteração no DNA afeta diretamente a proteína do recetor, torna-se mais simples ligar a variante ao efeito do medicamento.

Os investigadores levantam a hipótese de que a proteína alterada permita que mais recetores cheguem à superfície da célula, o que poderia intensificar o sinal farmacológico.

Efeitos secundários se sobrepõem

Uma pista veio do mesmo segmento de DNA quando os cientistas analisaram pessoas que relataram náuseas ou vómitos.

Sinais próximos de GLP1R acompanharam esses efeitos no estômago, o que combina com a ideia de que maior atividade do recetor pode ter dois lados.

No conjunto de dados, quem apresentou mais náuseas ou vómitos também tende a ter maior perda de peso com esses medicamentos.

Essa associação não significa que sentir-se pior seja algo positivo, mas sugere que benefício e incómodo podem partilhar a mesma base biológica.

Um segundo recetor

Ao contrário da semaglutide, um medicamento que imita uma hormona natural para reduzir o apetite, a tirzepatide também ativa uma segunda via hormonal, capaz de mudar a forma como estômago e cérebro reagem.

Nessa via adicional, uma variante em GIPR - gene que ajuda as células a responder a uma hormona intestinal ligada à digestão - aumentou o risco de vómitos apenas com tirzepatide. Isso é coerente com o facto de esse fármaco atingir dois sistemas hormonais, e não apenas um.

Pessoas que carregavam versões de alto risco nos dois genes de recetor apresentaram cerca de 15 vezes mais probabilidades de vomitar com tirzepatide.

Esse padrão específico do medicamento é relevante porque distingue uma história da semaglutide de uma história da tirzepatide, em vez de tratar tudo como se fosse igual.

Limites da influência genética

Os genes não foram o principal fator por trás das diferenças, e a análise enfatiza esse ponto com cautela.

Sexo, escolha do medicamento, dose, tempo em tratamento e presença de diabetes explicaram mais da variação na perda de peso do que a genética.

Entre os participantes, mulheres tenderam a perder mais peso, enquanto pessoas com diabetes tipo 2 tendem a perder menos.

Esse equilíbrio torna o achado útil e realista, ao colocar o DNA como parte da explicação - e não como a explicação completa.

Estimando a resposta ao tratamento

Ao combinar informações genéticas com histórico médico, o grupo conseguiu separar as pessoas em grupos com respostas significativamente diferentes.

O modelo respondeu por cerca de um quarto da variação de perda de peso entre indivíduos, sendo que a maior parte do poder preditivo veio de dados não genéticos.

Num blogue público, a equipa informou que as projeções para um ano variaram de cerca de 6% a 20% de perda de peso.

Já o risco de náuseas ou vómitos, na mesma ferramenta, foi de 5% a 78%, evidenciando como a diferença pode ser grande.

Registos apoiaram os questionários

As respostas ao inquérito viabilizaram o estudo, mas os registos médicos permitiram uma validação mais rigorosa.

Quando 195 pessoas tinham as duas fontes, as medidas caminharam na mesma direção, embora a perda de peso autorrelatada continuasse a aparecer como mais elevada.

Uma verificação separada no programa All of Us do NIH voltou a encontrar o principal sinal de eficácia, o que aumentou a confiança no resultado.

Essa comparação também deixou clara uma limitação: as pessoas podem lembrar o tratamento de forma diferente, e os registos de saúde muitas vezes não capturam atendimentos realizados noutros locais.

Crescente uso desses medicamentos

O uso de agonistas do recetor de GLP-1 - fármacos que reproduzem sinais intestinais e reduzem o apetite - cresceu rapidamente nos Estados Unidos.

Uma sondagem nacional indicou que cerca de um em cada oito adultos nos EUA já experimentou algum desses medicamentos.

Num ensaio decisivo de semaglutide, adultos com excesso de peso ou obesidade perderam cerca de 14,9% do peso corporal após 68 semanas.

Um grande ensaio com tirzepatide elevou ainda mais a média de perda, o que ajuda a explicar por que as diferenças de resposta passaram a ter tanta importância.

Limites do uso atual

Ainda não é possível, na prática clínica, usar um esfregaço da bochecha para escolher o medicamento ideal, a dose exata ou o ritmo de ajuste para cada paciente.

Mesmo assim, o estudo esboça um caminho de medicina de precisão - tratamento ajustado à biologia da pessoa - numa área ainda muito marcada por tentativa e erro.

“Identifying these variants in the GLP1R and GIPR genes provides an important new insight into why these medications impact people in distinct ways,” disse o Dr. Adam Auton, Vice President of Human Genetics at 23andMe Research Institute.

Por ora, o passo mais sensato é avançar para testes maiores e mais diversos, capazes de mostrar em que situações a genética realmente altera uma prescrição.

Próximos passos na pesquisa

O que se delineia é uma explicação mais nítida de por que os mesmos medicamentos populares podem parecer muito eficazes, pouco animadores ou até intoleráveis para pessoas diferentes.

À medida que os conjuntos de dados crescerem para além de amostras predominantemente femininas e majoritariamente europeias, a promessa dependerá de demonstrar que esses sinais conseguem orientar escolhas melhores nos consultórios.