Microbiomas de corais revelam uma nova fronteira na descoberta de fármacos marinhos

As esponjas marinhas impulsionaram grande parte do que cientistas de recifes chamam de descoberta de fármacos marinhos. A química que elas produzem é fora do comum, diversa e muito bem documentada.

Outros organismos de recife, apesar de fáceis de ver a olho nu, sempre ficaram mais abaixo nessa lista. Os corais construtores de recifes, por exemplo, quase não entravam no radar.

Um estudo que acabou de catalogar os genomas de centenas de micróbios que vivem associados a esses corais mostrou por que ignorá-los foi um erro.

Contando o invisível

As amostras vieram de uma expedição no Oceano Pacífico concluída em 2018. A bordo de uma escuna chamada Tara, os investigadores recolheram mais de 800 fragmentos de coral, obtidos em recifes distribuídos por cerca de 30 ilhas.

Shinichi Sunagawa, ecólogo microbiano da ETH Zurich, liderou a equipa que transformou esses fragmentos em genomas microbianos reconstruídos.

A análise revelou 645 espécies microbianas - bactérias e organismos unicelulares muito antigos, conhecidos como arqueias. Todas viviam sobre ou dentro de três grupos de corais construtores de recifes.

Mais de 99% dessas espécies não tinham qualquer registo em bases de dados genómicas. Segundo Sunagawa, eram, na prática, desconhecidas para a ciência.

Um arranjo específico do hospedeiro

Os investigadores testaram se esses micróbios poderiam simplesmente ter vindo à deriva da água do mar em mar aberto. Não era o caso.

Ao comparar as amostras dos corais com água do mar recolhida a distâncias cada vez maiores, a equipa viu que o microbioma dos corais praticamente desaparecia a pouco mais de 1 metro do hospedeiro.

Mesmo dentro de um único recife, corais diferentes abrigavam comunidades diferentes. Entre os três grupos de corais analisados, 95% das espécies microbianas apareciam em apenas um tipo de hospedeiro.

O padrão lembrou a forma como os micróbios da pele e do intestino humanos se mantêm ligados a locais específicos do corpo. Essa organização específica do hospedeiro foi descrita numa revisão recente.

Uma farmácia no muco

Esses micróbios não ficam inertes. Num ecossistema lotado, para se proteger de patógenos, predadores e competidores, tudo indica que eles fabricam compostos químicos.

Muitos deles pertencem à classe de pequenas moléculas em que empresas farmacêuticas investem fortunas para tentar criar do zero.

A equipa rastreou cada genoma em busca das instruções genéticas que micróbios marinhos usam para montar esse tipo de composto.

Os micróbios de recife apresentaram mais “receitas” desse tipo por espécie do que o grupo havia observado num estudo anterior em pleno oceano.

Cerca de 64% desses esquemas genéticos nunca tinham sido descritos.

E não se tratava de pequenas variações de compostos que já estariam numa prateleira de laboratório. Eram instruções para uma química que ainda não foi construída.

Corais-de-fogo destacaram-se

Não se esperava que os corais-de-fogo, conhecidos pela ardência causada pelo contacto em banhistas, fossem dominar esta análise.

Tradicionalmente, a maior parte da investigação em recifes concentra-se nos corais pétreos, que são os principais “construtores” dos recifes.

Ainda assim, os corais-de-fogo acabaram por hospedar o microbioma mais rico entre os três grupos avaliados.

Em termos de espécie, os micróbios associados a eles carregavam quase o dobro de agrupamentos génicos de produção de químicos quando comparados aos micróbios de corais moles, que eram o foco de estudos mais antigos.

Uma enzima eficiente

Inferir química a partir de um genoma não é o mesmo que demonstrar que ela funciona. Por isso, a equipa selecionou alguns alvos promissores.

Em seguida, levou esses candidatos até ao fim do percurso: converter instruções genéticas numa enzima funcional e, por último, num composto químico passível de teste.

Um alvo sobressaiu. Uma bactéria pouco estudada do microbioma dos corais possuía instruções para uma pequena proteína decorada com grupos químicos em forma de anel - estruturas que aparecem numa ampla variedade de fármacos já comercializados.

Quando os investigadores reconstituíram a “maquinaria” de montagem numa cepa bacteriana de laboratório, conseguiram produzir a proteína modificada num sistema controlado.

O composto bloqueou a elastase de neutrófilos humana, uma enzima associada a danos teciduais em doenças inflamatórias, em concentrações suficientemente baixas para chamar a atenção de desenvolvedores de fármacos.

A equipa também demonstrou que a enzima de montagem funciona com versões encurtadas da proteína e com proteínas projetadas para desempenhar outras funções. Essa flexibilidade é exatamente o tipo de atributo que laboratórios de biotecnologia procuram numa ferramenta inicial.

Recifes em perigo

Produtos naturais vêm sendo encontrados em organismos marinhos há décadas. Porém, antes deste trabalho, quase não existiam buscas sistemáticas dentro de corais construtores de recifes.

A análise incluiu três géneros de coral. Há várias centenas a mais.

Esponjas, moluscos e algas também abrigam as suas próprias comunidades microbianas, em grande parte ainda não investigadas com este nível de detalhe.

Cada uma dessas fontes pode revelar novas enzimas, antibióticos ou andaimes de fármacos - e todas encolhem à medida que o aquecimento das águas ameaça os habitats ao seu redor.

O desafio pela frente

Durante muito tempo, o argumento para proteger recifes apoiou-se no turismo, na pesca e na proteção costeira contra ondas de tempestade.

O valor molecular parecia mais limitado. De tempos em tempos surgiam medicamentos derivados de organismos de recife, mas não havia um inventário completo do que os seus micróbios carregavam.

Agora, o inventário cobre três tipos de coral ao longo de uma bacia oceânica. Os microbiomas de recife reúnem mais genes que codificam química por organismo do que o mar ao redor.

A maior parte ainda não foi “lida”, mas uma única expedição já rendeu uma enzima funcional com interesse farmacêutico.

“Pesquisas moleculares em recifes de coral oferecem enorme potencial para aplicações biotecnológicas e médicas”, disse Jörn Piel, químico da ETH Zurich.

O obstáculo daqui em diante é o tempo. Os recifes estão a desaparecer mais depressa do que a química dentro deles pode ser decifrada - e grande parte do que se perde nunca mais será amostrada.