Ensaio com BIIB094 silencia LRRK2 na doença de Parkinson

O principal fator de risco genético para a doença de Parkinson está concentrado em um único gene. Por anos, pesquisadores tentaram frear a proteína produzida por ele quando essa via falha. O que ainda não tinha sido testado era o que aconteceria se as instruções genéticas fossem desligadas antes mesmo de a proteína se formar.

Um estudo clínico recém-publicado respondeu a essa pergunta. Oitenta e duas pessoas com Parkinson receberam um medicamento aplicado diretamente no líquido cefalorraquidiano, feito para localizar e eliminar a mensagem genética por trás do problema. Os dados retornaram com um sinal nítido.

Um alvo diferente

O gene em questão é o LRRK2, o culpado genético mais frequente na doença de Parkinson. Variantes específicas aumentam o risco ao longo da vida de desenvolver a condição e, além disso, muitos pacientes que não carregam essas variantes apresentam atividade elevada da proteína produzida pelo gene.

Reduzir essa atividade é um objetivo antigo. Tentativas anteriores com fármacos de moléculas pequenas conseguiram efeito no nível molecular, mas provocaram efeitos adversos nos pulmões e nos rins, o que atrasou o avanço dessa linha de tratamento.

O neurocientista Omar S. Mabrouk, da Biogen, conduziu o novo ensaio em conjunto com colaboradores da Ionis Pharmaceuticals.

O medicamento testado, BIIB094, é um pequeno fragmento sintético de material genético, desenhado para encontrar, dentro das células, as instruções químicas do LRRK2 e marcá-las para destruição antes que a proteína seja produzida.

A estratégia, muitas vezes descrita como silenciamento gênico, é a mesma tecnologia que sustenta um tratamento aprovado para uma forma de ELA (esclerose lateral amiotrófica). No caso do Parkinson, porém, trata-se de um terreno ainda pouco explorado.

Como o ensaio foi conduzido

O estudo recrutou 82 adultos com Parkinson em centros da América do Norte, Europa e Israel. Como o composto não atravessa, por conta própria, do sangue para o cérebro, os médicos o administraram diretamente no canal espinhal.

Na Parte A, 40 participantes receberam uma dose única - entre 10 e 150 miligramas - ou um placebo de solução salina. Na Parte B, 42 pacientes receberam quatro doses em três níveis de dose, com intervalos de quatro semanas.

Na Parte B, os participantes foram separados conforme carregassem ou não uma variante do LRRK2. A equipe acompanhou o fármaco no sangue e no líquido cefalorraquidiano, usando como referência um ensaio anterior com outro inibidor de LRRK2 para definir a faixa de doses.

Sinais no líquido

Os resultados biológicos foram marcantes. A proteína LRRK2 no líquido cefalorraquidiano caiu em até 59% entre os participantes tratados. Quanto maior a dose, maior a redução observada.

Um segundo marcador, medido no mesmo líquido, também diminuiu - em até metade - e ele indica o quão ativo o LRRK2 está de fato dentro das células, e não apenas a quantidade total de proteína presente. É justamente essa atividade que os cientistas buscam silenciar.

Antes deste estudo, ninguém havia quantificado essas mudanças em pessoas vivas. As evidências anteriores vinham de camundongos e macacos, nos quais as injeções reduziram a proteína no tecido cerebral. Ver essa queda acontecer em voluntários humanos foi algo inédito.

Uma checagem de segurança

Um ensaio de primeiro uso em humanos tem, em grande parte, foco em segurança. Efeitos colaterais apareceram em aproximadamente dois terços dos participantes da Parte A e em cerca de cinco em cada seis na Parte B.

Na maioria, foram dor de cabeça, dor nas costas e queixas semelhantes, associadas ao procedimento de injeção no canal espinhal, mais do que ao BIIB094 em si. Em nenhuma das duas partes houve eventos adversos graves atribuídos ao BIIB094.

Esse desfecho não era automático. O LRRK2 desempenha funções nos pulmões e nos rins, e foi justamente aí que estratégias anteriores com moléculas pequenas enfrentaram problemas. Ao direcionar o tratamento diretamente ao líquido cefalorraquidiano, tudo indica que a maior parte da ação ficou restrita ao cérebro e à medula espinhal.

Além dos portadores do gene

A surpresa principal foi em quem o medicamento pareceu funcionar. O BIIB094 foi planejado pensando em pacientes com mutações no LRRK2, o grupo com o vínculo genético mais evidente. No entanto, as medições no líquido cefalorraquidiano de pessoas que não eram portadoras mostraram a mesma queda.

Isso amplia o público potencial. Variantes de LRRK2 aparecem em alguns poucos por cento dos casos de Parkinson, mas a proteína caiu em todos os tratados. Assim, a população que poderia se beneficiar de uma terapia futura pode ser maior do que o que os números genéticos, isoladamente, sugerem.

O ensaio não foi desenhado para avaliar sintomas; portanto, nada aqui comprova benefício clínico para não portadores. Ainda assim, os dados apontam que a biologia do LRRK2 pode estar envolvida em mais casos de Parkinson do que a genética, por si só, deixa transparecer.

Pistas sobre o mecanismo

Houve também um achado menos chamativo, mas relevante, por trás dos números principais. No líquido cefalorraquidiano de pacientes tratados, apareceram níveis mais baixos de certas proteínas associadas aos compartimentos de reciclagem das células. Esses compartimentos fazem a limpeza de resíduos moleculares dentro dos neurônios.

Essas estruturas, chamadas lisossomos, degradam partes celulares desgastadas e removem detritos. O mau funcionamento delas é associado ao Parkinson há anos, e o LRRK2 é uma das proteínas que ajudam a regulá-las.

Quando o BIIB094 reduziu a atividade do LRRK2, também se alteraram as proteínas que esses compartimentos liberam no líquido ao redor. O ensaio captou essa mudança - um indício de que a intervenção pode estar atuando em processos da doença, e não apenas reduzindo uma única proteína.

O que vem a seguir

Pela primeira vez, pesquisadores demonstraram em humanos que um gene ligado ao Parkinson pode ser reduzido dentro do cérebro. O BIIB094 chegou ao alvo, diminuiu a proteína e não trouxe problemas graves de segurança.

A próxima etapa muda de escala. Um estudo de fase 2 vai investigar se a mesma biologia se traduz em progressão mais lenta da doença, medida por escalas motoras e cognitivas padronizadas. Em paralelo, um programa para Alzheimer segue uma estratégia semelhante.

Para quem está em atendimento hoje, nada muda nos tratamentos atuais. Para a área, porém, a ideia de medicina de precisão no Parkinson - identificar uma causa molecular e intervir nela - saiu do plano teórico e passou a gerar um efeito mensurável em pessoas vivas.